腫瘤標志物臨床應用原則及其進展

腫瘤標志物臨床應用及其進展目前惡性腫瘤診斷的方法1、影像學檢查：x光超聲CT核磁PET2、腔鏡檢查：支氣管鏡胃鏡胸腔鏡宮腔鏡3、病理學檢查：活檢（金標準）脫落細胞學4、實驗室檢查：腫瘤標記物線性指數腫瘤標記物(無形的腫瘤)Tumormass1μg103

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長TumorcellsLeadtime惡性腫瘤增長的檢測腫瘤標志物

Tumormarker;TM由腫瘤組織自身產生，是反映腫瘤存在的化學類物質。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質，借以了解腫瘤的組織發生、細胞分化、細胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預后判斷以及治療指導。TM的種類和數量1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP…2、激素類：異位激素（ACTH），降鈣素，HCG…3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白類：β2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,鐵蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50….6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA7、自身抗體：抗p53,抗復制蛋白A，抗5-羥甲基-2‘-脫氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白產物：如c-myc,ras,p53,Rb腫瘤標志物免疫分析理想的腫瘤標志物特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤：發生、發展、及對治療的反映性。容易檢測準確可靠現實的腫瘤標志物靈敏度有限；特異性有限；存在正常異常交錯；存在不穩定性與臨床表現存在差異腫瘤

首選標志物

補充標志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直結腸癌胰腺癌卵巢癌睪丸腫瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，鐵蛋白等hCG、CT、鐵蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等TM應用中應注意的問題“正常參考值”問題檢測技術上存在多種影響因素靈敏度和特異性是一對矛盾TM的選擇！腫瘤標志物臨床應用新進展1、血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）**2、胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）3、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）4、人附睪蛋白4（HE4）**5、人類表皮生長因子受體-2（Her-2）****化學發光分析法檢測試劑盒注冊中血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）由27aa組成的肽GRP的半衰期非常短，2min日本學者山口研究：在小細胞肺癌中敏感性為76%，特異性為97%NSCLC患者中ProGRP升高者很少，＜3%血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）與NSE比較的特點：1、針對小細胞肺癌的特異性高2、Ⅰ/Ⅱ期早期病例也有較高的陽性率3、健康者與患者血中的濃度差異性很大可靠性高胃蛋白酶原（pepsinogen，PGⅠ/Ⅱ）血清PGⅠ及PGⅠ/Ⅱ明顯下降對檢測早期胃癌具有重要的臨床意義胃癌患者血清PGⅡ含量變化無統計學意義PGⅡ胃主細胞，頸粘液細胞PGⅠ胃主細胞，頸粘液細胞胃竇粘液細胞、十二指腸的Brunner腺、前列腺和胰腺PG日本學者對PG的研究1999年Kitahara的研究PG+胃鏡活檢普查（5113人）

血清PGI<70ug/LPGI/PGII<3為界值胃癌診斷的敏感度為84.6%，特異度為73.5%PGⅠ/Ⅱ臨床應用方案PG篩查陽性胃癌高危人群胃鏡檢查+活檢早期胃癌鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）1977年宮頸鱗狀細胞癌中分離最早用于診斷癌癥的腫瘤標志物分子量48KD的糖蛋白半衰期僅為數十分鐘，根據腫瘤切除后，升高的SCC可在術后72h內迅速降至正常水平吸煙對scc水平無影響樣本避免皮膚，汗液和唾液的污染，假陽性各類癌癥中性質為鱗狀上皮細胞癌的比例宮頸癌–------------85%肺癌------------------30%頭部及頸部癌癥—90%食道癌------------—50%肛門癌—------------85%皮膚癌------------—20%SCC在宮頸癌診治中的臨床應用1、診斷：與腫瘤分期密切相關2、檢測療效3、檢測復發、轉移4、評價預后人體睪蛋白4（HE4）臨床研究進展

HE4卵巢癌和子宮內膜癌的診斷女性生殖系統常見惡性腫瘤

CA125卵巢癌TM，已臨床應用二十余年敏感性和特異性問題非特異性HE4的來源和分子基礎

基因發現1991年Kirchoff等首先在人附睪遠端克隆HE4的cDNA基因定位20q12-13.1,全長約12kb,由5外顯子和4內含子組成，可編碼多種小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等HE4的表達HE4并非腫瘤特異蛋白附睪上皮，女性生殖道**近端器官上皮，唾液腺，腎臟*正常卵巢組織×卵巢癌組織***，癌旁×子宮內膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌惡性腫瘤組織正常組織**本科室近期研究：HE4對早期子宮內膜癌和卵巢癌早期診斷價值的評估健康對照組30例，年齡22-26歲，排除生殖、呼吸系統以及乳腺、內分泌疾病卵巢良性腫瘤組38例，年齡23-69歲，均手術經病理診斷證實卵巢癌組34例，年齡23-77歲均手術經病理診斷證實子宮良性疾病組30例，年齡28-70歲均手術經病理診斷證實子宮內膜癌47例，年齡39-80歲均手術經病理診斷證實各組血清HE4水平的比較早期、晚期子宮內膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比較[中位數（四分位數）]組別例數HE4（pol/L）健康對照組3043.3（36.8-58.9）子宮良性疾病組3057.7（53.2-72.4）早期子宮內膜癌組4289.5（62.3-115.3）ab晚期子宮內膜癌組5113.3（85.4-120.6）ab卵巢良性腫瘤組3859.3（49.0-71.8）早期卵巢癌組22121.4(65.5-461.0)ac晚期卵巢癌組12258.9（143.4-839.8）aca：vs健康對照組，p<0.01b：vs子宮良性疾病組c：vs卵巢良性疾病組早期子宮內膜癌癥患者血清各TM敏感度的比較指標不同特異度下敏感度（%）95%特異度100%特異度HE461.947.6CA12511.9*8.5*CA7249.5*9.5*HE4+CA12564.347.6HE4+CA72464.352.4CA125+CA72419*16.7*HE4+CA125+CA72466.752.4HE4,CA125和CA724對卵巢癌、子宮內膜癌的特異度與同組HE4比較，*p<0.05,**p<0.01組別HE4特異度（%）CA125特異度（%）CA724特異度（%）健康對照組10093.283.3子宮良性組10080*90卵巢良性腫瘤組10055.3**94.7以健康組為對照，早期子宮內膜癌組各指標的POC-AUC及約登指數最大處敏感的比較指標臨界值（pmol/L）POC-AUC敏感度（%）HE477.10.8564.3CA12523.80.666*45.2*CA7247.60.421*14.3*HE4+CA1250.85671.4HE4+CA7240.8566.7CA125+CA7240.665*47.6*HE4+CA125+CA7240.85671.4注：與HE4比較，*p<0.01HE4對子宮內膜癌的研究結論子宮內膜癌患者HE4ROC曲線下面積>>CA125HE4診斷子宮內膜癌敏感性>>CA125（國內未見報道）早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平無統計學意義HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當HE4診斷卵巢癌的特異性明顯高于CA125HE4對卵巢癌的研究結論乳腺癌相關TM檢查

CEACA153CA125Humanepidermalgrowthfactorreceptor2Her-2，人類表皮生長因子受體-2）CA153早期敏感性很低，不能用于早期診斷和篩查I/II期10-20%表達與腫瘤的惡性程度呈正相關對晚期病人，當CA153>100ku/l時，肯定有轉移，敏感性高于CEA,TPA1997年美國FDA將CA153批準為II/III期乳腺癌復發的檢測指標HER-2/Neu最初在腦腫瘤細胞中發現，也稱為Neu與病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也稱為erbB-2HER-2/Neu在正常乳腺組織中呈低表達在乳腺癌組織中表達率可增高表達與乳腺癌的分級，淋巴結轉移和臨床分期呈正相關HER-2/Neu的臨床應用評估預后HER-2/Neu表達率越高，預后越差，易于轉移檢測治療狀況HER-2/Neu上升超過15%，提示腫瘤進展篩查診斷和鑒別診斷

監測和預后評估腫瘤標記物的臨床應用篩查及診斷無癥狀個體的早期篩查Mass-screening×Risk-group有癥狀患者的診斷工具LocalisationOrgan-specilficity腫瘤分期動態記錄TM的濃度變化，隨時間推移濃度逐漸升高，臨床參考價值更大監測預后術后隨訪：手術效果的評估早期檢測復發和/或轉移輔助治療隨訪：復發的早期監控姑息治療方案療效的檢測繼續治療期間的腫瘤標志物的行為月初始濃度高.治療響應，減少緩解，低濃度復發，濃度逐漸增加.化學治療濃度.經治療緩解的病人TM用于治療效果評估每次改變治療方法前TM濃度升高或