分子靶向物在肝癌治療中的地位

主要內容2143概述內科治療的概念分子靶向治療總結與展望HCC：發病率和病死率極高原發性肝癌是常見、高發的惡性腫瘤，其中90%為肝細胞癌(HCC)，其他為膽管細胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球發病率呈逐年增加趨勢，年發病約74.8萬人，居惡性腫瘤第5位，腫瘤相關病死率第3位；主要高發區:中國、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸既往30年間，美國HCC的發病率增長3倍2002-2006年間，美國HCC發病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10萬人中5.4人患病；2006-2010年，每10萬人中15.4人患病，發病率增長10倍男：女=4：1，但亞洲東部女性患者發病率較高全球因HCC而死亡的70萬患者中，約一半發生在中國HCC在我國的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地區HCC病死率較高

全球腫瘤發病狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4全球腫瘤死亡狀況

CA:CancerJClin，2011.2.4

HCC治療的發展歷程19世紀末1950s1960s肝切除術肝葉切除肝移植1970~80s射頻消融治療術后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術后TACERCT發表BrJSurg1995;82:1221990s2001發表首項術后化療Meta分析.免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化療放療1965年，Ingold等首次報道了40例HCC患者的放療效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于臨床，得以早期發現HCC化療局部治療綜合治療SurgGynecolObstet117:659

腫瘤綜合治療時代已經來臨

cancernetwork

HCC處理需要多學科團隊

放療科RadiationOncology病理科Pathology腫瘤內科MedicalOncology放射科/介入Radiology肝外科HepatobiliarySurgery肝病科/消化內科HepatologyMDT根治性治療:外科治療：切除手術或肝移植局部消融

姑息性治療：局部消融肝動脈介入治療立體精確放療系統治療:分子靶向，化療，中醫藥等.支持對癥治療HCC的多學科綜合治療

HCC

的多種治療與選擇70－80%中晚期HCC20－30%切除、移植、消融治療全身性藥物治療TACE術后復發或轉移終生治愈60－80%10－30%

近20年肝癌手術切除療效無明顯提高5-yOS,42%LCIData:1958-2008，10549caseswithvisitedrate90％9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:29:43PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3主要內容2143概述內科治療的概念分子靶向治療總結與展望中國肝癌患者的臨床特征我國肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我國肝癌患者的BCLC分期情況*數據來源于2008-2009中國肝癌特征和治療分析調研確診時,大多數HCC患者已達BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝臟疾病（以乙肝為主）內科治療不可或缺HCC是一種全身性疾病，單靠手術或局部治療不能解決所有問題。即使可以手術或局部治療,之后復發率也高,還可能遠處轉移,長期生存率低大多數患者具有基礎肝病(乙肝和肝硬化)，起病隱襲、進展迅速，確診時往往已達晚期，無法手術或局部治療，即為BCLC分期為C期和D期的患者，生存期短,預后極差必須提倡多學科、多種方法綜合治療，包括內科治療。內科治療是不可或缺的重要手段，甚至是最后一張牌或最后一道防線

內科治療的復雜性治療棘手的原因:同一位患者,同一時間,同一臟器,并存著兩種性質完全不同的疾病,即惡性腫瘤和慢性肝病，相互影響,惡性循環。因此，內科藥物治療要統籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼，具有特殊性和復雜性。HCC內科治療的基本原則：抗腫瘤與抗病毒相結合;控制癌灶與保肝利膽相結合;祛邪與扶正相結合,

西藥與中藥相結合。

HCC的內科治療晚期HCC患者的預后很差，如果僅僅給予支持對癥治療(BSC)，在歐美國家其平均生存期在6-9個月，而在亞洲國家（不包括日本）僅3-4個月。對于嚴重肝功不全（Child-PughC級）患者，最常用和唯一的選擇是僅采取支持對癥治療；而肝功能基本正常或接近正常（Child-PughA或B級），可以進行抗腫瘤藥物治療。現有的證據已表明，對于沒有禁忌癥的晚期HCC，內科系統治療優于BSC；可減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀和生活質量,還可延長生存和有其他獲益。內科治療：主要目的減輕腫瘤負荷,改善腫瘤相關癥狀提高生活質量和延長生存時間改善肝功能,防治肝炎活動其他治療獲益(如營養支持,減少并發癥等)

HCC內科治療:適應證已經發生肝外轉移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進展者；廣泛多發或者彌漫型肝癌；合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者。

HCC內科治療:適應證適用人群常用策略已發生肝外轉移的晚期患者雖為局部病變，但不適合手術切除、射頻或微波消融和TACE治療的患者局部治療失敗進展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓患者系統化療內分泌治療免疫治療分子靶向治療目前4種系統性治療方案中：“內分泌治療”沒有臨床獲益；“免疫治療”在探索中；“系統化療”是臨床常用姑息性治療手段；“分子靶向治療”已引起廣泛關注!衛生部辦公廳印發《原發性肝癌診療規范(2011年版)》。

HCC內科治療

HCC內科治療的范疇

抗病毒治療分子靶向治療系統化療生物治療中藥治療支持對癥治療主要內容2143概述內科治療的概念分子靶向治療總結與展望HCC：發病機理慢性肝損害肝硬變肝細胞再生HCC遺傳學改變正常肝慢性HCV肝病肝硬變HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47

FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子發病機制：感染性損害：肝炎病毒等；毒素損害：酒精、藻類毒素和黃曲霉毒素等；肝細胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性,從量變到質變。胚系基因的突變/缺失/擴增:

促有絲分裂的致癌基因；腫瘤抑制基因；血管異常增生。HCC分子發病機制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC的分子發病機制,極其復雜,慢性病毒感染或環境毒素,引發肝硬化并誘導肝細胞基因水平的病變信號傳導途徑異常導致細胞異常增生和存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細胞分裂信號途徑的持續活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細胞凋亡信號途徑失調(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進腫瘤生長及進展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC生長轉移與血管生成大多數HCC,是典型的富血管腫瘤HCC的生長和代謝,需要持續的血管生成

HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,與其生長、浸潤、轉移、分期及預后有著密切聯系

分子靶向藥物：針對HCC發病機制各類分子靶向藥物通過特異作用于不同的環節，達到抗腫瘤RichardS.FinnClinCancerRes2010;16(2);390–7分子靶向藥物作用靶點SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFRHCC分子靶向治療研究現狀靶向藥物臨床研究例數RROS(m)SorafenibIII期-陽性6022.3%10.7vs7.9(對照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.LancetOncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)對照組SunitinibIII期-失敗該試驗因嚴重不良事件,及療效未達到預設終點，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失敗2011年底BMS公司宣布結果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–進行中NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—進行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進行中/ct2/show/NCT01009593預計2013年第二季度出結果Everolimus)III期-進行中/ct2/show/NCT01035229預計2012年出結果

索拉非尼：同時抗腫瘤血管生成和細胞增殖內皮細胞或周細胞腫瘤細胞ClinCancerRes2004;64:7099-7109.索拉非尼的關鍵性注冊研究兩項關于索拉非尼的隨機、雙盲、平行對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，目的是評估索拉非尼在不同HCC人群中的療效和安全性。2005年3月至2006年4月

索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究

–隨機、安慰劑對照的SHARP試驗(1:1)隨機分組索拉非尼299例安慰劑

303例400mgbid.持續給藥6個月主要終點：總生存時間(OS)

－增加40％或癥狀進展時間(TTSP)

－增加30％次要終點：

進展時間(TTP)

－增加67％總體疾病控制率生存質量(QoL)

602例晚期HCC患者

ChildPughAstatus

ECOGPS:0,1,2

沒有系統治療LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA亞太區的OrientalⅢ期臨床試驗試驗組（Sorafenib:安慰劑）按(2:1)隨即分組~222晚期肝癌患者ChildPugh分級AECOGPS評分:0,1,2索拉非尼安慰劑400mgb.i.d連續服用療效評價終點：總生存（OS）至癥狀進展時間（TTSP）至疾病進展時間（TTP）總體疾病控制率總體應答率總體應答持續時間生活質量安全性觀察指標：AE及SAE試驗室檢測

索拉非尼治療晚期HCCⅢ期研究

―顯著改善患者的OS1.NEnglJMed2008;359:378-90.2.LancetOncol2009;10:25–34兩項研究的匯總分析在2009年ASCO年會上，Bruix和秦叔逵報告了對于SHARP研究與Oriental兩項研究進行了匯總分析，結果：索拉非尼對治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區）、不同基線水平和預后因素（MVI/EHS，ECOGPS）的病人中均有臨床獲益；兩項試驗中所有分組中3/4級藥物相關AEs的發生率和類型相似，最常見的3/4級AEs是腹瀉、手足皮膚反應和疲勞，病人易于耐受。

BruixJ，SKQin.PosterofASCOAnnualMeeting;May,2009.

兩項關鍵性研究的匯總分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰劑（n=76）索拉非尼（n=299）安慰劑（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE發生情況多為1/2級，3/4級少見多為1/2級，3/4級少見*兩項研究結果具有高度的可重復性和可比性索拉非尼治療HCC國際多中心III期臨床研究已充分證明，索拉非尼能延緩HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期,且安全性較好；同時，不同的地域、不同的基線水平和不同的預后因素的HCC患者都有臨床獲益，療效相似。索拉非尼是第一個被國際多中心大型臨床研究證實：可以改善晚期HCC患者生存期的系統性治療藥物，開啟了HCC分子靶向治療的新時代。索拉非尼聯合其他治療多項索拉非尼治療HCC的臨床試驗正在積極開展，覆蓋了HCC的不同發展階段索拉非尼與肝動脈介入治療或系統化療聯合應用，可使患者更多地獲益，已有一些II期臨床研究資料支持；至于索拉非尼與其他治療方法（手術、射頻消融、化療和放療等）聯合應用，正在研究之中其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯合手術、介入治療和系統化療等手段，治療肝癌的臨床試驗也正在陸續開展已完成和正開展的索拉非尼治療HCC研究早期治愈性手段處理后/輔助治療中期HCC晚期/轉移HCCSHARPORIENTALDoxocombo

studyPostTACE37試驗結果已于2012年ASCO-GI會上公布索拉非尼或安慰劑聯合

TACE治療中期HCCSPACE：各國入組情況34%的患者來自亞太地區；15%的患者來自中國大陸13個國家/地區，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區3801020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時臺灣美國德國法國西班牙意大利韓國中國隨機分組的病例數索拉非尼400mgbid安慰劑SPACE:研究設計入組標準不可切除、多結節HCCChild-PughA，無腹水或肝性腦病ECOGPS=0排除標準血管侵犯、肝外轉移（VI/EHS）計劃行肝移植靶病灶曾經接受過局部治療既往TACE或全身治療隨機主要終點至疾病進展時間

(中心影像學評估)

次要終點

總生存期至VI/EHS的時間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(=4周)n=307n=154n=153在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3–7天進行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（±4天）進行DEBDOX-TACE治療，之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療39主要終點-中心影像學評估TTP

40對于TTP，HR為0.797（P=0.072），達到主要終點（單側，α=0.15）索拉非尼組對比安慰劑組，疾病進展風險降低20.3%HR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼m數：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰劑m數：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天有風險的患者索拉非尼安慰劑無進展率天探索性分析：研究者評估TTP41索拉非尼m數：180天95%Cl：168，225天安慰劑m數：166天95%Cl：114，171天無進展率有風險的患者索拉非尼安慰劑天次要終點-至血管侵犯/肝外轉移的時間

HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m數：NR安慰劑m數：NR42接受索拉非尼治療的患者至VI/EHS的時間顯著延長：

HR=0.621,P=0.076，延長61%。有風險的患者索拉非尼安慰劑無VI/EHS率天次要終點-總生存期（OS）

HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562days,NR43兩組總生存率沒有統計學差異（HR=0.898，P=0.295）有風險的患者索拉非尼安慰劑生存率天索拉非尼m數：NR95%CI：554天，NR安慰劑m數：NR95%CI：562天，NR研究藥物的使用總結

亞洲地區患者vs.非亞洲地區患者在非亞洲地區，索拉非尼的使用時間比安慰劑短（m數：17周vs.28周），而在亞洲國家，索拉非尼的使用時間比安慰劑長（m數：30周vs.26周）44周期結束時的患者%索拉非尼亞洲安慰劑亞洲索拉非尼非亞洲安慰劑非亞洲周期數0.8980.606,1.3300.295亞洲地區VS.非亞洲地區評價亞洲人(n=104)非亞洲人(n=200)合計(N=304)索拉非尼(n=54)安慰劑(n=50)索拉非尼(n=99)安慰劑(n=101)索拉非尼(n=153)安慰劑(n=151)研究藥物的治療時間，周平均值33.632.726.033.728.633.3

m數30.025.817.427.921.027.3接受1,2或≥3次TACE的患者比例124.122.042.417.866.539.8235.232.035.440.670.662.6≥338.944.0

20.239.7

59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072HR95%CI

P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594HR95%CI

P-值45探索性亞組分析–

TTP：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲46索拉非尼m數：168天95%Cl：164，179天安慰劑m數：113天95%Cl：111，171天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑有風險的患者索拉非尼安慰劑無進展率有風險的患者索拉非尼安慰劑無進展率索拉非尼m數：175天95%Cl：113，279天安慰劑m數：168天95%Cl：114，178天刪失=索拉非尼刪失=安慰劑天天降低風險28%降低風險13.5%探索性亞組分析–

OS：亞洲患者vs.非亞洲患者非亞洲亞洲47m數：NR95%Cl：500天，NR安慰劑m數：NR95%Cl：366天，NR有風險的患者索拉非尼安慰劑生存率有風險的患者索拉非尼安慰劑天天索拉非尼m數：NR95%Cl：493天，NR安慰劑m數：NR95%Cl：562天，NR生存率索拉非尼索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級3/4級全部等級3/4級腹瀉52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲勞43.19.8/1.333.14.6/0.7惡心37.90.7/039.10.7/0厭食30.72.0/020.50.7/0高血壓30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脫屑21.62.6/07.30/0體重減輕20.32.0/010.60/0嘔吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高膽紅素血癥16.39.8//0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血癥12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2//5.3血紅蛋白血癥11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7治療中出現的不良事件

任何一組中發生率≥10%的所有等級AE以及相應的3/4級和5級AE索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%治療中出現的死亡9.29.3與研究藥物相關的死亡2.60.7與TACE相關的死亡3.31.348大部分AE為1-3級；本研究中沒有觀察到非預期的AE；治療期間死亡：-研究治療期間發生的死亡在兩組間沒有差異；-治療相關的死亡病例在兩個組間有輕微的失衡SPACE:結論SPACE試驗已經達到II期臨床試驗的設計要求和預設的主要終點：改善TTP，HR為0.797，P=0.072(單側，α=0.15)，P<α(差別有顯著性意義)，索拉非尼組風險降低20.3%通過SPACE結果，可以看到TACE聯合索拉非尼延長TTP的趨勢，有待III期臨床試驗的證實索拉非尼聯合TACE在技術上是可行的，耐受性良好，總體安全性與預期相符亞洲地區人群接受索拉非尼治療時間更長，而且療效更好(TTP，OS)49START研究一項研究索拉非尼聯合TACE治療HCC有效性和安全性的前瞻性、開放性II期臨床研究全球共31家中心參加，入組197例患者中國有12家中心參加，共入組70例患者START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9

START：試驗設計

納入標準肝癌患者無法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多結節或單個結節>3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療終點指標安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次數有效率和疾病

穩定率血清AFP變化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*選擇性對營養腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞；#安全性—根據NCICTCAEversion3.0進行評估。TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9生存百分比

時間

(天)75145.050(m)280.025----第1周期完成后時間未進展率生存患者95%CI下限95%CI上限亞太-mTTP達9.3個月生存百分比

時間(天)75118.050(m)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后時間亞太-mPFS達9個月最新亞太區病例分析結果PFS生存患者未進展率START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9最新中國亞組分析:TTP,PFS中國亞組-mPFS達10.3個月中國亞組-mTTP達10.6個月生存百分比

時間

(天)75114.050(m)319.025523.0生存百分比

時間

(天)75114.050(m)309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9中國亞組分析:OS生存百分比

時間

(天)75349.050(m)495.025-中國亞組-mOS達16.5個月生存患者95%CI下限95%CI上限START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9聯合治療延長TACE治療間隔，保護肝功能TACE次數患者比例（%）N=62N=147中國亞組約60%的患者、亞太區約75%的患者接受了1-2次TACE治療29.030.63.239.5340.7START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9患者百分比

(%)常見不良事件評價標準分級→SOC/PT總數12345缺失皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000脫發0000皮疹0.7

0

00皮膚反應32.014.313.64.1

0

00胃腸功能疾病23.8000腹瀉

13.6

0

00整體/給藥部位的反應0.7000疲勞0.7000異常實驗室檢查7.5000谷丙轉氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸轉氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經系統病變3.43.400000血管病變

0000高血壓0000聯合治療安全性良好START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9START:結論亞太區mTTP達9.3個月，mPFS達9個月中國亞組：mTTP達10.6個月mPFS達10.3個月mOS達16.5個月聯合治療延長TACE治療間隔，保護肝功能安全性及耐受性良好START中期結果（數據截至2010-12）.

ILCA2011.9JournalofGastroenterologyandHepatology26(2011)145T1-2ChildA/BmOS（月）T3ChildAmOS（月）T3ChildBmOS（月）TACE+系統治療3827.27610407.1TACE812.57522.6系統治療23.924.642.8支持治療56.9172.9251.6索拉非尼聯合TACE優于單一治療

延長生存時間(臨床循證等級,3iii級)已有肝外轉移的肝癌，TACE+索拉非尼的聯合治療優于單一治療TACE聯合

索拉非尼的試驗匯總HCCtrialsinClinicalTTACEMTATimingofMTADesignSiteStatuscTACESorafenibAfterIII,randomized,placebo-controlled,double-blindJapan/Korea,multicenterCompletedcTACE/DEB-TACESorafenibBefore(<2w)III,randomized,placebo-controlled,double-blindUS,multicenterRecruitingDEB-TACESorafenibConcurrentlyII,randomized,placebo-controlled,double-blindInternationalActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(2d)II,randomized,open-labelJapan,singlecenterRecruitingcTACESorafenibBefore(2w)II,singlearmAustria,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>3d)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingDEB-TACESorafenibBefore(1w)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(3D)II,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(4d)II,singlearmTaiwan,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenib?II,singlearmGermany,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(1w)ISwitzerland,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>2w)IbUS,multicenterRecruitingTACE聯合索拉非尼治療HCC有效延長患者生存安全和耐受性好聯合治療可延長TACE治療間隔早期聯用，更多生存獲益阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究*索拉非尼或安慰劑持續使用至出組、疾病進展或死亡。阿霉素60mg/m2+

索拉非尼

400mgbid,q3w阿霉素60mg/m2

+

安慰劑q3w入組標準中晚期HCCECOGPS0-2肝功能Child-pugh分級為A級以前未進行系統性治療之前未進行化療栓塞無器官移植史n=49n=47隨機化1:1索拉非尼

400mgbid安慰劑第一階段第二階段

Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報告,芝加哥,伊利諾伊州。6周期mTTP：阿霉素+索拉非尼

vs

阿霉素+安慰劑：8.6

vs

4.8個月（P=0.076）mOS:

阿霉素+索拉非尼vs阿霉素+安慰劑：13.7

vs

6.5個月（P=0.0049）

阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2008年1月ASCO會議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報告.月無進展率1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5風險比：0.60

P=0.076阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個月

截尾數據生存率1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5風險比=0.45

P=0.0049月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個月阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6個月阿霉素+安慰劑

mTTP：4.8個月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7個月阿霉素+安慰劑

mOS：6.5個月

截尾數據阿霉素用量:60mg/m2

阿霉素±索拉非尼治療HCC的III期研究

索拉非尼聯合低劑量替加氟

治療晚期肝癌的II期研究結論：索拉非尼聯合低劑量的替加氟（125mg/m2BID）治療,對于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的療效.HsuCH,etal.JournalofHepatology2010;53:126-131納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽性），單臂研究1008060402000510152025PFS%中位無進展生存期3.7個月

（95%CI:1.9~5.5）時間（月）1008060402000510152025OS%中位總生存期

7.4個月

（95%CI:3.2~11.6）YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin)2009.p.1-24

香港瑪麗醫院

51例亞洲晚期HCC患者

SECOX84%患者為HBV攜帶者98%肝功能為ChildA索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda

1700mg/m2d1-7獲得:

RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,延長!

索拉非尼聯合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX)治療晚期HCC的II期研究索拉非尼聯合卡培他濱、奧沙利鉑

（SECOX)治療晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC中位OS:10.2個月(2.1-20.5)納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽性），單臂研究中位PFS:7.1個月（1.6-19.9)結果：SECOX方案可以延長患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位數無進展生存期7.1個月

（95%CI:1.6~19.9）時間（月）100806040200OS%中位數總體生存

10.2個月

（95%CI:2.1~20.5）1518036912211518SECOX:奧沙利鉑IV(85mg/m2)，第1天：卡培他濱(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（連續給藥）.2周為一個療程，

靶向藥物聯合化療提高療效作者和出處藥物n應答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa

GK1ASCO.2008索拉非尼+阿霉素VS安慰劑+阿霉素964vs2PFS6.9VS2.8月P=0.01213.7vs6.5月P=0.0049PetrininI2CancerChemotherPharmacol.2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月YauT3EurJCancerSuppl.2009索拉非尼+卡培他濱+奧沙利鉑5112PFS：7.3月10.8月ThomasMB4JClinOncol.2009貝伐單抗+吉西他濱+奧沙利鉑3320PFS：5.3月9.6月AsnaciosA5Cancer2008西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑4520PFS：4.7月9.5月ThomasMB6JClinOncol.2009貝伐單抗+厄洛替尼4025PFS：9月15.65月1.Abou-AlfaGK，etal.Presentedat2008GastrointestinalCancersSymposium.2.CancerChemotherPharmacol.20113.EurJCancerSuppl.2009;7:20.4.JClinOncol.2006;24(6):1898-1903.5.Cancer2008;112():2733-96.JClinOncol.2009;27(6):843-50.

全球前瞻性、雙盲、Ⅲ期隨機對照臨床試驗中國有多中心參加（200例病例）既往治療切除術RFAPEI納入標準

Child–Pugh5–7分中高危復發風險主要終點無復發生存次要終點至復發時間OS生物標記物其他索拉非尼

400mgbid.安慰劑隨機化1:1n=1,100分層既往治療地理區域.NCT00692770索拉非尼聯合手術治療早期HCCSTORM研究結果令人期待70索拉非尼用于肝移植術后輔助治療研究PD多中心、單臂、前瞻性研究入組標準：組織病理學證實的HCC肝移植術后符合上海復旦標準，超出米蘭標準治療：索拉非尼：200mgbid+最佳支持治療（BSC）停止治療標準：最長治療1年，或疾病復發，或滿足其他停止治療標準n=601個周期=4周研究目的TTR（至疾病復發時間）1年無復發生存（RFS）率1年復發率RFS（無復發生存率）OSDOT（治療時間）

安全性全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的IV期、前瞻性、多中心、開放、非干預性臨床研究(NIS)全球435家中心，入組3207例患者中國18家中心，入組338例患者預計2012年底公布最終結果MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001納入患者n=3207主要研究終點：安全性次要研究終點：臨床療效入選標準：無法手術切除系統性治療的患者采用索拉非尼治療索拉非尼400mgbid.

GIDEON研究Child-PughA(<7)(n=984),mOS為10.3月Child-PughB(7-9)(n=376),mOS為4.8月Child-PughC(>9)(n=36),mOS為2.0月60050040030020010000.01.0治療時間(天)生存率MarreroJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract4001GIDEON研究第二次中期分析結果

早期使用，更多生存獲益JClinOncol2005;23:6657-6663.厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究mOS:13月

38例晚期HCC患者，接受厄洛替尼單藥治療厄洛替尼治療HCC的Ⅱ期研究Cancer2007;110:1059–66.

40例無法手術切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg，qd主要終點:16周時PFS率＞35%研究達到了主要終點厄洛替尼耐受良好，可中度延長HCC的PFS和OS索拉非尼聯合厄洛替尼或安慰劑一線治療HCC

的隨機對照、雙盲III期試驗(SEARCH)

不能切除或轉移性Child-PughA級的HCC，1:1隨機,觀察521個事件(死亡)全球共24個國家，2009-5-21日第1例病人入組，2011-2最后1例入組，全球共計731例入組，其中中國50例可惜為陰性結果“晚期HCC(n=700)Sorafenib400mgBID+Tarceva150mgdailySorafenib400mgBID+Placebo150mgdaily主要終點:OS索拉非尼±厄洛替尼

正在進行的靶向藥物互相聯合

治療肝癌的臨床研究ID治療組對照組主要終點目標人群NCT01005199索拉非尼+依維莫司索拉非尼12周時的PFS局部不可切除的或轉移性肝癌NCT01008566西妥昔單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、PFS、RR晚期肝癌NCT00867321貝伐單抗+索拉非尼無最大耐受劑量、TTP局部晚期或轉移性肝癌NCT00881751貝伐單抗+厄洛替尼索拉非尼TTP晚期肝癌/索拉非尼聯合其他手段:

HCC治療邁上新臺階+索拉非尼

TACE局部消融系統化療肝切除術肝移植入組標準：?晚期肝癌?之前未接受系統化治療?Child-PughClassA?ECOGPS0-1分層：區域（亞洲vs非亞洲）之前TACE治療（≤３次vs≥３次）腫瘤侵犯（血管浸潤，肝外轉移）主要終點OS次要終點PFSTTPSafety隨機化Sunitinib

37.5mg/dayCDDN=600Sorafenib400mg/bidN=600舒尼替尼與索拉非尼治療晚期HCC的

多中心隨機雙盲III期臨床研究

經獨立數據監察委員會按計劃對安全性進行評估后，該研究停止（457例死亡）與索拉非尼相比，舒尼替尼嚴重不良事件的發生率較高，因此導致一種不利的風險-獲益關系從2008年7月到2010年5月停止招募，共有1074例患者被隨機分組建議終止舒尼替尼治療，改為標準治療如果可持續臨床獲益，可根據研究者的決定繼續舒尼替尼治療 CDD=continuousdailydosing;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;PFS=progression-freesurvival;TACE=transarterialchemoembolization. AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.Brivanib一線和二線治療HCC的II期研究Brivanib800mgQD直至根據修訂后WHO標準確定為疾病進展A組無HCC系統治療史B組接受過一種HCC抗血管生成抑制劑治療不可切除的、局部晚期或轉移性HCC經活檢證實經CT或MRI增強影像驗證且AFP≥400ng/mL且HBV或HCV陽性CLIP評分≤3ECOGPS

0-2分終點指標疾病無進展生存時間疾病進展時間總體生存腫瘤應答率疾病控制率安全性和耐受性至疾病進展時間(TTP):一線治療（GroupA）mTTP2.7m

二線治療

(GroupB）mTTP1.4m總生存(OS): 一線治療（GroupA）mOS：10m

二線治療（GroupB）mOS：9.5m入組標準：?晚期肝癌?亞洲人群?索拉非尼治療失敗≥14天?Child-PughClassAorB≤7?ECOGPS0,1,2?預計生存期至少8周?適當的肝功能，腎功能主要終點OS次要終點TTPORR/DCRSafey隨機化BrivanibTablets,Oral,800mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityPlaceboTablets,Oral,0mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityShukuiQin，etal.Presentedat2010GastrointestinalCancersSymposium.Brivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究試驗設計：ParameterBrivanibPlaceboBrivanibvsPlacebo

n=263n=132HR(95%CI)OR(95%CI)PMedianOS9.4mos8.2mos0.89(0.69-1.15)NA0.3307?MedianTTP*4.2mos2.7mos0.56(0.42-0.76)NA0.0001?DCR*71.2%49.1%NA2.69(1.65-4.38)<0.0001?ORR*11.5%1.9%NA5.75(1.40-23.62)0.0032?CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;OR,oddsratio;NA,notapplicable;*ModifiedRECISTforHCCbyindependentreview;?Stratifiedlog-ranktest;?Cochran-Mantel-HaenszeltestBrivanib治療索拉非尼治療失敗或

不耐受的晚期HCC的III期研究主要結果：Brivanib治療未能達到主要終點，即與安慰劑組相比，不能顯著改善OS，但TTP、DCR和ORR均有改善入組標準：?細胞學證實為晚期肝癌?無法手術或術后及局部治療后進展?Child-PughClassA?ECOGPS0-1?肝功,腎功能正常,血常規正常排除標準：之前做過任一系統化療，免疫治療或靶向治療的心臟病史血栓史（過去六個月內）出血史吞咽困難或吸收不良者

主要終點OS次要終點TTPORRDCRSafetyQualityoflife隨機化BrivanibOral,800mg,OnceDaily

Sorafenib400mg/bidN=600Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC

的多中心隨機雙盲III期臨床研究

Brivanib與索拉非尼一線治療晚期HCC的隨機、雙盲、多中心III期研究：BRISKFL(CA182-033）陰性結果無法手術切除的HCC使用Brivanib與安慰劑作為TACE輔助治療的隨機、雙盲、多中心III期研究：BRISKTA(CA182-037)仍在進行Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的隨機、雙盲、多中心III期研究：BRISKAPS(CA182-034)陰性結果Brivanib

+BSC與安慰劑+BSC方案治療索拉非尼失敗或不耐受的晚期HCC的亞太區隨機、雙盲、多中心III期研究BRISKAPS(CA182-047)仍在進行2012年2013年2015年NCT00908752NCT01108705NCT00858871Brivanib治療HCC的III期臨床研究

2012ASCO年會肝膽系統腫瘤:共67篇文章HCC：50篇膽系腫瘤：17篇在HCC相關文獻中,有34篇是關于分子靶向治療的報告(68%)

HCC分子靶向治療：34篇索拉非尼11一線治療23I期研究2索拉非尼聯合其他治療7二線治療9I/II期研究3其他藥物16其他2II期研究16III期研究初報3其他10

2012

ASCO

:HCC分子靶向治療靶點藥物靶點藥物VEGFRIMC1121B(III期)、AZD2171X連鎖凋亡抑制蛋白反義核苷酸AEG35156mTOR抑制劑Everolimus、TemsirolimusHDAC抑制劑ResminostatVEGF單抗BevacizumabFGFR/VEGFRDovitinibDR5/TRAILTigatuzumabA3AR(腺苷3受體拮抗劑)CF102C-METTivantinibMEK/ERK/MAPKAZD6244、BAY86-9766FGF/VEGFlenalidomideMET/RON/VEGFR/AXLForetinibMET/VEGFR-2CabozantinibJX594溶瘤牛痘病毒86藥物靶點進展結果IMC1121BVEGFR單抗III期ongoingBevacizumab+Tem