風險與變更控制

現代中藥制藥論壇整理風險管理理念在變更控制中的具體應用一、為什么對變更要進行風險管理。二、變更控制系統的建立現代中藥制藥論壇整理一、為什么對變更要進行風險管理新版GMP第二百四十條—第二百四十六條變更評估質量影響程度因素現代中藥制藥論壇整理（一）變更是企業生產經營管理的常態化工作1.變更-適者生存的必然藥品生產企業是動態運行的社會經濟實體，受政策、法規、市場等多種外部因素影響較大，為適應外部環境，求得生存和發展，經常對內部環境進行調整和改變。現代中藥制藥論壇整理（一）變更是企業生產經營管理的常態化工作2.變更-內部矛盾的使然藥品生產企業是藥品制造過程的組織者，制造過程的復雜性決定了企業內部存在著諸多的不協調因素，這些因素阻礙著企業正常的運行。如：部門和人員的組織和管理工作存在著諸多的不協調；硬件與制造要求的不相適應等。企業在產生矛盾-解決矛盾-再產生矛盾-再解決矛盾的循環中不斷完善和發展。現代中藥制藥論壇整理（二）變更有駁于GMP的本質要求GMP的本質是穩定，穩定的管理、穩定的人員、穩定的設備、穩定的工藝等等，異常不變的生產出穩定、合格的產品是其本質要求現代中藥制藥論壇整理（三）變更中存在的質量風險無處不在任何變更都存在質量風險，對產品質量都有正反兩方面的影響。對變更必須進行系統的風險管理，其控制范圍必須涵蓋所有可能對質量產生不利影響的變更因素，以消除或降低質量風險。GMP宗旨：防止污染、交叉污染、混淆和差錯；保證產品藥品的安全、有效、質量均一、穩定。變更風險—違反上述GMP宗旨的所有變更行為對質量造成的不利影響。風險因素—產生不利影響的條件。現代中藥制藥論壇整理變更原因的多樣性與復雜性導致變更可能會影響期望的受控狀態。可能影響產品的有效性和安全性。變更可能為制品帶來風險/對制品的風險也可能會給生命安全造成隱患。變更控制的范圍：例生產地點或供應途徑生產處方及批記錄檢測方法、穩定性草案，產品或物料的質量標準，SOP等體系文件清潔方法及流程各類物料、產品、臨床研究用藥的變化，包括其標簽及供應商的變化高效空氣過濾系統、水系統、蒸汽系統、壓縮空氣系統及真空系統生產、檢驗、控制用設備（包括廠房設施）現代中藥制藥論壇整理變更控制的范圍，例：現代中藥制藥論壇整理二、變更控制系統的建立變更控制系統是質量管理體系中防控變更風險的系統。目的—消除或降低變更過程中風險因素對產品質量造成的不利影響。管理內容：變更提出、風險評估、決策（措施）、執行與監督、效果評價、回顧。現代中藥制藥論壇整理（一）變更風險的等級劃分1.風險的危害程度不同。管理手段和采取的控制措施不同。2.風險的性質有著根本的差異。3.企業的質量管理體系中崗位分工和承擔的責任大小不同。4.GMP認證檢查按照風險危害程度分為：嚴重缺陷—指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的；主要缺陷—指與藥品GMP要求有較大偏離的；一般缺陷—指偏離藥品GMP要求，但不屬于嚴重缺陷和主要缺陷的。現代中藥制藥論壇整理（一）變更風險的等級劃分建議企業根據變更風險的危害程度和性質，結合內部分工與責任，對照GMP認證風險評估等級劃分本企業的質量風險評估等級。A級-變更所產生的危害程度高，可能導致嚴重后果；危害發生的頻次高，經常發生；危害產生的原因幾乎不易被查找到。B級-變更所產生的危害程度中等，可能導致的不良影響較A級小很多；危害偶爾會發生；在控制條件下危害的原因可能被找出，并能加以控制。C級-變更所產生的危害程度低，導致不良影響輕微；危害發生的幾率很小或幾乎不會發生；危害的原因極易被找到，并易于控制。D級-安全級，變更不會產生危害和不良影響。現代中藥制藥論壇整理（二）變更風險的層級管理1.變更風險控制的全員參與變更的多樣性、復雜性和經常性要求變更管理的范圍廣，程度深，責任落實要到位。沒有全員參與的變更管理是非系統化管理，不可能達到GMP的本質要求。2.變更風險的層級管理機制現代中藥制藥論壇整理（1）原則：①層級負責，低層級負責低風險的變更管理，高層級負責高風險的變更管理。②平級制約，一個變更通常不可能由一個部門或崗位完成，涉及變更的平級部門或崗位之間必須相互溝通，互相監督，根據各自的職責完成變更流程。③分級不分類變更的風險無處不在，隨時可能發生。看似簡單的變更蘊藏巨大的風險。不能將變更按事件的大小、變更的難易程度和投資多少進行盲目的分類管理，應一事一議。變更風險的評估分級是變更控制的首要任務。只有確定了變更風險的級別，有針對性的采取消除和降低風險的措施，按規定嚴格執行變更程序，才能有效規避風險，達到變更管理的真正目的。現代中藥制藥論壇整理（2）變更的流程管理（管理構架）①變更的提出和風險的一級管理負責部門：誰提出誰評估、涉及誰誰評估變更申請的內容（變更申請表）：變更的理由及基本情況、變更可能引入的全部風險、可能造成風險的因素、防控措施、評估結論、涉及的其他部門、申請人簽字、申請部門負責人簽字一級風險評估：評估項目、評估方式、評估內容-可能的風險及因素、防控措施、風險等級A、B、C、D，評估人簽字變更的提出部門應在完成本部門評估工作后，將申請表及相關資料轉交涉及的其他部門。提出部門與涉及的其他部門分別獨立的完成各自的評估。現代中藥制藥論壇整理（2）變更的流程管理（管理構架）一級批準實施：C、D級變更如不涉及其他部門則由提出部門批準實施；如涉及其他部門則由提出部門會同變更所涉及的部門負責人共同簽字，批準實施。如果變更的提出部門和涉及的其他部門有一方對變更的風險評估結論為A或B，則由評出較高風險等級的部門負責上報質量管理部門組織評估。*以上內容可合并成一個記錄表單。現代中藥制藥論壇整理（2）變更的流程管理（管理構架）變更的備案：一級評估確定為C、D級變更的，變更提出部門應制定實施計劃，隨變更申請表一同上報質量管理部門備案。質量管理部門對變更程序和內容進行審核，審核無誤后簽署意見，予以備案。如發現可能存在更高級別的風險，及時提出書面意見，由質量管理部門組織評估。現代中藥制藥論壇整理（2）變更的流程管理（管理構架）變更的執行與監督C、D級變更在完成備案后，提出部門會同涉及的其他部門共同按照實施計劃執行變更；質量管理部門隨時檢查計劃執行情況，檢查中如發現存在更高級別風險，應立即停止變更，由質量管理部門重新組織評估。變更的效果及防控措施的評價C、D級變更完成后，由提出部門牽頭，會同涉及的其他部門對變更效果及風險防控措施進行評價，形成評價報告，報質量管理部門備案。質量管理部門對變更效果和防控措施進行確認后，簽署意見予以備案。如果發現新的風險或更高級別風險則應暫停使用，由質量管理部門組織重新評估和實施變更。現代中藥制藥論壇整理②風險的二級管理負責部門：質量管理部門評估范圍：一級評估確定為A、B級風險的變更一級評估確定為C、D級風險，但在備案、監督執行或效果評價過程中發現可能存在A、B級風險的變更企業質量管理領導小組提出的變更現代中藥制藥論壇整理②風險的二級管理評估的組織：質量管理部門牽頭組織企業質量管理領導小組下設的由多部門人員組成的質量管理技術委員會進行變更的二級評估。變更的批準評定為A級風險的變更由企業質量管理領導小組負責人簽字批準。評定為B級風險的變更由質量管理部門負責人簽字批準。評定為C、D級風險的變更由變更提出部門負責人簽字批準；如果是質量管理部門提出重新評估要求的變更應由質量管理部門負責人簽字批準現代中藥制藥論壇整理②風險的二級管理變更的執行與監督A級風險的變更由企業質量管理技術委員會制定變更計劃；由提出部門會同涉及的其他部門具體執行。B級變更由質量管理部門制定變更計劃；由提出部門會同涉及的其他部門具體執行。C、D級風險變更由提出部門會同涉及的其他部門制定變更計劃，并具體實施。A級風險的變更由企業質量管理領導小組指定若干技術委員會成員組成臨時監督組，制定監督計劃，監督執行情況。B級變更由質量管理部門制定監督計劃，監督執行情況；C、D級風險變更由質量管理部門隨時監督執行情況。現代中藥制藥論壇整理②風險的二級管理變更的效果及防控措施的評價A、B級風險的變更結束后，由變更提出部門向質量管理部門申請效果評價；由質量管理部門報告企業質量管理領導小組組織技術委員會對變更效果和防控措施進行評價，并形成書面報告，上報企業質量管理領導小組做出最終的決策。C、D級風險的變更結束后，按照一級風險評估的“變更的效果及防控措施的評價”執行。現代中藥制藥論壇整理③變更的風險回顧

企業各部門每年應對變更后的風險進行