多粘菌素B的神經毒性.201610

多粘菌素B的神經毒性中山大學附屬第一醫院ICU臨床藥師李佳2016.10.252背景介紹MDR-GNB的泛濫，新型有效抗菌藥物的缺乏，使多粘菌素的臨床應用多粘菌素是一組由多粘芽孢桿菌產生的環肽類抗生素，有A、B、C、D、E等組分，其中B1成份活性最強，A、C、D毒性大目前上市的產品主要是多黏菌素B和多黏菌素E的硫酸鹽和甲磺酸鹽。抗菌作用機制和抗菌活性多粘菌素屬于窄譜、慢效殺菌抗生素，與革蘭氏陰性菌細胞外膜上的脂多糖通過靜電作用結合，導致外膜膨脹；可透過外膜，破壞細胞膜磷脂雙層的物理完整性，導致滲透失衡和細胞死亡。銅綠、腸桿菌類、肺炎克雷白等菌屬對該藥高度敏感。所有的革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、變形桿菌、脆弱桿菌及沙菌屬均對多粘菌素類不敏感。多粘菌素B和E的抗菌譜相似，但前者抗菌活性略高于后者。對繁殖期及靜止期的細菌均有殺滅作用。3比較多粘菌素B多粘菌素E結構6位氨基酸為-苯丙氨酸-6位氨基酸為-亮氨酸-成份多黏桿菌某些菌株產生的多肽硫酸鹽混合物多黏芽孢桿菌黏菌素變異株產生的硫酸鹽或甲磺酸鹽單位以多粘菌素堿計，100mg相當于100萬u根據產品廠家批號而定，1mg相當于1.25~3萬u不等抗菌作用相似，但多粘菌素B活性較強，多粘菌素E的硫酸鹽作用較弱，甲磺酸鈉制劑作用較強，但起效較慢；二者具有完全相同的交叉耐藥譜相互作用可增強神經肌肉阻滯作用，最終導致呼吸抑制及窒息，應避免同時使用具有類似作用的藥物；與其他具有潛在神經毒性或腎毒性藥物合用時可導致毒性發生，避免聯合用藥；二價陽離子能夠削弱多粘菌素的抗菌活性，所以體內不如體外抗菌活性強。不良反應腎毒性（腎小管上皮細胞損傷最明顯，表現為蛋白尿、血尿、管型尿，Scr升高等，與劑量有關），總發生率0~52.5%，剛開始使用的5~7天（49~78%）；神經毒性（頭暈、面部麻木、周圍神經炎、意識混亂、共濟失調、神經肌肉阻滯等；停藥后可消失）；過敏反應（面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹、支氣管哮喘、藥物熱等）其他：視覺障礙；低鉀、低鈉、低鈣血癥；偶見白細胞減少；多粘菌素B霧化吸入更易引起支氣管痙攣，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B

肌內注射時更易引起劇烈疼痛多粘菌素B與多粘菌素E的區別如果是甲磺酸鹽，前體基質100萬u=前體基質80mg=多粘菌素30mgA.多粘菌素B1和B2(polymixinB)B.多粘菌素E（colistin）C.多粘菌素E甲磺酸（colistimethate）化學結構的比較比較多粘菌素B多粘菌素E吸收不經胃腸道吸收，嬰兒除外；無破損皮膚及粘膜不吸收；肌內注射2h內達峰濃度，但部分被血清滅活，峰濃度變異大胃腸道吸收差，但6個月以下嬰幼兒吸收有限且不好預測；無破損皮膚及粘膜不吸收；肌內注射2~3h后達峰濃度；對于新生兒、腎功能不全和囊性纖維化患者，全身用藥治療期間推薦進行血漿濃度監測，安全峰濃度范圍10~15mg/L(125~200U/ml)血漿蛋白結合率重癥患者78.5%~92.4%；健康人55.9%>50%，但甲磺酸鈉制劑較低；與組織可逆結合，但甲磺酸鹽制劑不可逆Vd（ml/kg）71~194（危重癥患者）在肺、腎、肝及腦組織中的濃度比多粘菌素B高透過胎盤不能可（量少，可忽略不計）透過胸腔不能不能透過腦脊液不能少，可忽略不計消除主要經腎臟排泄，尿中可檢出60%原藥（但用藥后至尿中檢出原藥之間有12~24h時間滯差）；半衰期6h，腎功能不全有延長，Ccr<10ml/min時可延長至2~3天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通過腎小球濾過以原形或代謝物排泄，尿中可檢出80%原藥；半衰期2~3h，腎功能受損時延長，Ccr<20ml/min時可延長至10~20h；危重癥患者半衰期14h左右，可能需負荷劑量；腹透難以清除，血透可少量清除PD濃度依賴性濃度依賴性，抗菌后效應較小藥代動力學特點的比較多粘菌素B（PolymyxinB）多粘菌素E(Colistin)腎功能正常（必要時可予負荷劑量iv）靜脈：1.5~2.5萬u/kg/d，每12h1次肌內注射（但有疼痛）：2.5~3萬u/kg/d，每4~6h用藥1次鞘內注射或腦室內：5萬u/d

，qd，連續用藥3~4天，之后隔日用藥，持續至少2周，直至腦脊液培養陰性兒童靜脈：>2歲可按成人常用劑量<2歲

4萬u/kg/d，每12h1次局部應用：耳、眼、皮膚感染注：靜脈給藥速度不宜過快（易發生神經肌肉阻滯導致呼吸抑制），1.5萬u/kgivgtt時至少輸注1h肌內注射、iv、ivgttUK：體重≤60kg時，5萬u/kg/d，分3次給藥，每日最大量為7.5萬u/kg；體重>60kg，100~200萬uq8hUSA：2.5~5mg/kg/d，分2~4次給藥但是有研究顯示，對于MDR-PA感染時，需負荷900萬U，450萬Uq12hiv維持霧化吸入：100~200萬u，bid或tid，即配即用結膜下注射及滴入使用局部應用：耳、眼、皮膚感染口服治療胃腸道感染（BNF不推薦）：150~300萬utidP.O兒童靜脈：>30kg按成人常用量；15~30kg75~150萬utid；>15kg25~500萬utid腎功能不全無CRRT時最高靜脈用藥劑量推薦每日1.5萬u/kg；CRRT時無需調整劑量，但也有文獻建議PMB日劑量大于200mg可降低死亡率UK：CCr為20~50ml/min100~200萬uq8h

CCr為10~20ml/min100萬uq12~18h

CCr<10ml/min100萬uq18~24hCRRT時建議至少300萬Uq8h用法用量多黏菌素B的給藥說明用50mlNS或5%GS配伍時，泵注時間不應少于1h，否則可能易發生神經肌肉阻滯導致呼吸抑制鞘內注射1次用量不宜超過5mg，以免引起對腦膜或神經組織的刺激可引起血鉀降低，與地高辛合用可增強地高辛作用藥物中毒濃度：大于5ug/ml不推薦用于霧化吸入8待解決問題多粘菌素B引起的神經毒性發生時間？發生機制？影響因素有哪些？如何解決？9神經毒性發生時間通常在開始給藥后5天內出現；給藥后馬上出現呼吸驟停的也有報道。1011ExpertOpin.DrugSaf.(2015)14(11)IF

2.896方法：1950-2015.05所有關于多粘菌素B或E導致毒副作用的文獻神經毒性：周邊感覺異常最常見。頭暈,面部潮紅、嗜睡、精神錯亂,易怒、部分耳聾、視力模糊、構音障礙(口齒不清),四肢麻木,眩暈、運動失調、幻覺、癲癇、共濟失調,甚至神經肌肉阻滯和呼吸驟停腎功能損害；重癥肌無力患者發生神經肌肉阻滯和呼吸驟停等不良反應的風險增加；缺氧；女性增加藥物暴露量，包括延長給藥時間和增加藥物劑量；肌內注射多粘菌素老制劑；合用肌肉松弛劑、鎮靜劑、麻醉藥品、局麻藥、糖皮質激素、其他有神經毒性的抗菌藥物如氨基糖苷類、頭孢菌素等。12一項針對存在各種感染患者的前瞻性研究顯示，多粘菌素E與39%（78/200)的高死亡率有關，對照組死亡率為28.8%（85/295）(P=0.018)[25];一項針對多粘菌素E治療VAP的臨床研究的meta分析顯示，多粘菌素E和對照組在死亡率和毒副作用方面均無明顯差異[21]。[25]PaulM,BisharaJ,LevcovichA,etal.Effectivenessandsafetyofcolistin:prospectivecomparativecohortstudy.JAntimicrobChemother2010;65:1019-27[21]FlorescuDF,QiuF,McCartanMA,etal.Whatistheefficacyandsafetyofcolistinforthetreatmentofventilator-associatedpneumonia?Asystematicreviewandmeta-regression.ClinInfectDis2012;54:670-80

對照組：亞胺培南、美羅培南、氨芐西林/舒巴坦13腎毒性：急性腎小管壞死，腎功能不全，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根據RIFLE標準評估嚴重程度：Risk:

15~44%;Injury：5~47%;；Failure：13~80%;需腎臟替代治療：0~28%；慢性腎毒性用Loss和ESRD評估：病例少肥胖；先前存在腎臟疾病；年齡（但也有部分研究并未顯示年齡為危險因素）；糖尿病；高血壓；低蛋白血癥（但這也與液體超負荷和心腎綜合征有關）；高膽紅素血癥（有部分研究并未證實）給藥療程；多粘菌素日劑量（有部分研究并未證實）；累積劑量（有部分研究未證實）；合用腎毒性藥物如萬古霉素、氨基糖苷類、利尿劑、靜脈對比劑，血管加壓素、鈣調磷酸酶抑制劑、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。14過敏反應:瘙癢,皮疹,皮炎,嘔吐、藥物熱、嗜酸性粒細胞增多。舊研究報道顯示發生率約為

2%對桿菌肽過敏化學刺激和組胺釋放。局部副作用：注射部位疼痛，痙攣，鞘內注射或腦室內注射后腦膜刺激征；反復眼科用藥后低級別結膜炎15吸入多粘菌素：可能導致氣道輕微刺激（咳嗽、喉嚨痛）或者支氣管狹窄和胸悶等。但這些不良反應在最近研究中并未報道。全身副作用：耳毒性、藥物熱、胃腸功能紊亂，如假膜性結腸炎，肝毒性？（以前有案例報道，但目前研究中尚未報道多粘菌素引起神經毒性的可能機制多粘菌素可能會非競爭性抑制乙酰膽堿在神經肌肉接頭突觸前的釋放（與競爭性阻滯劑鏈霉素、卡那霉素等不同），延遲去極化，消耗鈣離子、誘發組胺釋放但多粘菌素引起的神經毒性整體機制仍不清楚。16多粘菌素引起神經毒性的

相關研究進展最新關于多粘菌素的研究很少報道發生神經毒性不良反應，總體發生率<7%；但關于多粘菌素用于肺纖維化患者的較老的研究顯示有較高的神經毒性發生率，其中最常見的表現為周圍神經感覺異常，發生率為7.3~27%，在肺囊性纖維化患者的發生率可能更高。呼吸驟停等嚴重的神經毒性不良反應在最新文獻中幾乎沒有報道；1718文獻中共32例多粘菌素B/E導致的呼吸衰竭，只有3例為1970s后報道。目前研究報道較少的原因可能跟制劑純度提高、監測密切、劑量優化等有關，但也不能排除由于神經系統癥狀的客觀解釋較難、臨床醫生不易診斷。

最主要的危險因素可能與腎功能不全有關（24/29)；

大多數在呼吸衰竭之前有其他神經肌肉癥狀，如嘴角刺痛、感覺異常、煩躁不安等。

呼吸驟停持續時間有幾小時~幾天，最長達11天，大部分停藥后可自行恢復（20/29)，提示神經肌肉阻滯的可逆性。

呼吸驟停前的給藥劑量不等，為單劑量~45劑多粘菌素導致毒副作用的解決措施若多粘菌素導致嚴重不良反應，需立即停藥，換用其他可替代抗菌藥物；給藥期間適當水化，密切監測液體攝入量、尿量、電解質；盡可能避免合用有腎毒性或神經毒性的藥物；甘露醇、交換輸血、腎臟替代治療可以降低血漿藥物濃度；血液濾過可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重癥患者多粘菌素導致的腎毒性/神經毒性更有效；19多粘菌素導致毒副作用的解決措施機械通氣是發生神經毒性時很重要的支持治療措施；膽堿酶抑制劑或鈣劑輸注是否可獲益仍不清楚；基于動物實驗，抗組胺藥和肝素推薦用于多粘菌素導致的呼吸衰竭，但尚無臨床研究20解決措施----關于劑量和給藥方法早期根據腎功能的評估值設計多粘菌素劑量并調整很重；理想體重和實際體重分別用于多粘菌素E和多粘菌素B的劑量計算，若根據實際體重而非理想體重給予多粘菌素E，可能會增加AKI發生率；給