新煙堿研究進展

1、來源：Chinese Journal of Pesticide Science, 2009, 11(4): 407-413. 題目：Advances in Study of Structural Modification and Modes of Action of Neonicotinoids作者：LIANG De-sheng, JIN Shu-hui, DUAN Hong-xia*單位：Department of Applied Chemistry, College of Science, China Agricultural University, Beijing 100193, Chi

2、naAbstract: Neonicotinoids act mainly on insect nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). The structure character of neonicotinoids is described and the typical advances on structural modification for heterocyclic and pharmacophore groups of neonicotinoids based on insect nAChRs structure in recen

3、t years are reviewed. In addition, the modes of action between new compound and insect nAChRs are summaried. It is believed that all of them would provide a theoretical help for exploring novel nicotinic compound with high activity.Key words: neonicotinoids; nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs

4、) ; structural modification; mode of action 2008年,Ihara等成功獲得了MI-AChBP和CLO-AChBP兩種復合物的晶體結構模型。由于AChBP是nAChRs的同源蛋白,Ihara等的研究為基于昆蟲靶標結構進行新煙堿類化合物的結構改造提供了新的思路。新煙堿類殺蟲劑的結構特征新煙堿類殺蟲劑的結構特征雜環基團雜環基團( (I I) )橋鏈部分橋鏈部分( () )功能基團功能基團( () )含氮含氮( (硫硫) )閉環及開環結構閉環及開環結構( () )雜環基團雜環基團(Het)(Het)的修飾的修飾 新煙堿類殺蟲劑分子中因為有C=C或C=N雙鍵

5、的存在而具有順、反兩種構型。與雙鍵相連的硝基為藥效團，其在順式或反式會對活性產生不同的影響。目前已商品化的新煙堿類殺蟲劑大都是硝基處在反式的構型。 Kagabu等10在2009年系統地報道了用含羰基、氟(氯)的鏈烴基、環氧環戊基替代氯吡啶基團，設計并制備了一系列衍生物(見下圖)，將這些類似物作為分子探針研究了它們與昆蟲nAChRs的作用機制。結果表明：含 N-CH2CH2CH2F和 N-CH2CH2C(O)CH3取代基的煙堿類似物較含其他取代基的化合物對果蠅nAChRs具有更高的親和力 。 10 OHNO I; TOM IZAW A M; DURKIN K A; et al. Neonicot

6、inoid Substituents Forming a Water Bridge at the Nicotinic Acetylcholine Receptor J. J Agric Food Chem, 2009, 57(6): 2436-2440.功能基團的修飾功能基團的修飾 Casida等 19,20 在 2009年將新煙堿藥效團 =NNO2替換成 = NNO、= NC(O)H、= NC(O)R等電負性基團，合成了一系列類似物,并測試了這些煙堿類似物對果蠅 nAChRs的作用效果 。19 OHNO I; TOM IZAWA M; DURKIN K A, et al. Molecular

7、 Features of Neonicotinoid Pharmacophore Variants Interacting with the Insect Nicotinic Receptor J. Chem Res Toxicol, 2009, 22: 476-482. 結果表明， = NNO 類似物基本保留了與 =NNO2 煙堿化合物相當的親和力，而其電子等排體 =NC(O)H 類似物對果蠅 nAChR 的親和力有所下降；對于 = NC(O)R 和 = NC(O)OR 類似物 ，當R為甲基 、三氟甲基 、苯基 、3-吡啶時 , 其對果蠅 nAChRs的親和力由中等水平逐步升高；對于含=NN

8、O、=NC(O)H電負性基團的類似物 ,末端氧的空間取向決定了其與靶標結合力的強弱；對于含 =NC(O)R、= NC(O)OR 藥效團的類似物，其延伸出的取代基 R 能夠很好地被靶標獨特的凹穴區域識別。20 TOM IZAW A M , ZHANG N J, DURKIN K A , et al. The Neonicotinoid Electronegative Pharmacophore Plays the Crucial Role in the High Affinity and Selectivity for the Drosophila Nicotinic Receptor: An

9、Anomaly for the Nicotinoid Cation- Interaction Model J. Biochemistry, 2003, 42(25): 7819-7827.順反構型的改造及其初步作用機制探索順反構型的改造及其初步作用機制探索 Li 23，24等于2007年從硝基亞甲基類新煙堿化合物出發，通過引入四氫吡啶環固定順式構型，并采用環外醚基和烷基取代，適當調節化合物的脂溶性和硝基的構型，合成了順式硝基亞甲基類系列衍生物。研究結果表明，這些化合物對蚜蟲具有較好的殺蟲活性。烴基的引入可明顯提高化合物對吡蟲啉抗性品系的活性。考慮到稠環的引入在一定程度上提高了分子的剛性，有可能

10、影響小分子化合物與昆蟲靶標的有效結合。 23 TIAN Z. Z; JIANG Z. X; LI Z, et al. Syntheses and Biological Activities of Octahydro- 1H-cyclopenta d pyrimidine Derivatives J. J Agric Food Chem, 2007, 55(1): 143-147. 24 TIAN Z. Z; SHAO X. S; LI Z, et al. Synthesis, Insecticidal Activity, and QSAR of Novel Nitromethylene Neo

11、nicotinoids with Tetrahydropyridine Fixed cis-Configuration and Exo- ring Ether Modification J. J Agric Food Chem, 2007, 55(6): 2288 - 2292. 2009年, Li等 25 又引入較大的位阻基團來控制硝基為順式構型合成了一系列新煙堿類似物(見下圖) ,其中位阻基團為五元芳香雜環的新煙堿類似物對豆蚜和粘蟲表現出較高的殺蟲活性。25 SHAO X. S; LI Z; QIAN X. H, et al. Design, Synthesis, and Insecticidal Activities of Novel Analogues of Neonicotinoids: Replacement of Nitromethylene with Nitroconjugated System J. J Agric Food Chem, 2009, 57(3): 951-957. 一系列的研究結果表明 , 順式構型的新煙堿類化合物具有與反